INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

• La nécrolyse épidermique toxique (NET) est un syndrome cuta­néomuqueux grave caractérisé par une mort kératinocytaire apoptotique massive.

• Il en résulte, sur le plan clinique, une nécrose aiguë de l'épiderme sur toute sa hauteur, la nécrolyse. Cette dernière contribue aux symptômes caractéristiques de la NET : fièvre, douleur cutanée, anxiété et asthénie. 

• Des atteintes viscérales peuvent compliquer le tableau clinique. 

• La NET est sur­ tout observée chez l'adulte, mais elle peut survenir à tout âge. 

• La quasi-­totalité des cas est de cause médicamenteuse.

HISTORIQUE

• Bien qu'elle ait été décrite en 1956 par A. Lyell sans référence à l'érythème polymorphe, la NET a été originalement incluse dans un spectre regroupant le syndrome de Stevens­ Johnson et l'érythème polymorphe majeur.

PHYSIOPATHOLOGIE

• Un mécanisme immunologique est très probable vu le délai standard et celui très raccourci des exceptionnels accidents itératifs. 

• Le rôle joué par les lymphocytes T CD8+ présents dans l'épiderme et par certaines cytokines, en particulier le TNF­α, l'IFN­γ et surtout le système Fas, Fas­ligand inducteur d'apoptose, est certainement important dans la pathogénie de la NET. Il a été montré que le Fas­ligand, une molécule majeure de l'induction de l'apoptose, était exprimé et fonctionnel dans l'épiderme lors du NET et que l'activation des lymphocytes T par le médicament pourrait indirectement conduire à l'apoptose ds kératinocytes par un relais moléculaire impliquant TNF­α, IFN­γ et iNOS (synthase inductible de l'oxyde nitrique); ceci indique que la nécrose épi­ dermique implique l'activation de cette voie de mort cellulaire.^1 1

• Le modèle actuel postule qu'après exposition à certains types de médicaments, un individu donné avec des facteurs prédispo­sants particuliers monte une réponse immunitaire inappropriée spécifique contre ce médicament ou ses métabolites. Les inte­ractions cellulaires et la libération de cytokines résultent en une expression augmentée du Fas­ligand par les kératinocytes, ainsi qu'une expression augmentée et sécrétion de granulysine ¹ et annexine A1¹ par les lymphocytes cytotoxiques (CTL, NKT, NK) et monocytes. Ces molécules induisent une apoptose kérati­nocytaire massive suivie de nécrose et détachement de l'épiderme. Le lien moléculaire précis entre la prise d'un médicament, chez un individu donné, l'activation inappropriée du système immu­nitaire, et l'induction finale d'apoptose kératinocytaire par FasL, granulysine et annexine A1 reste encore inconnu à ce jour.

ÉPIDÉMIOLOGIE

• La NET est rare : 0,4 à 1,2 cas/million d'habitants/an.¹ 

• La prédo­minance féminine reste vraie si l'on exclut les cas survenant chez des sujets VIH. 

• L'incidence de la NET augmente avec l'âge.¹

FACTEURS DE RISQUES

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EXAMEN CLINIQUE

A) Prodromes

• Ils sont fréquent
• A type de malaise, fièvre, rhinite, anorexie, durant 2 à 3 jours, mimant un syndrome grippal

B) Signes généraux

• Fièvre élevée à 39-40°C, malaise, gêne due aux douleurs

• Ils sont quasi constants.

C) Atteinte des muqueuses : 

• début brutal, rapidement progressif en 1 à 3 jours
• présente dans plus de 90 % des cas et habituellement inaugurale
• précède généralement l'atteinte cutanée
• conjonctivite puis kératite avec ulcération, érosions buccales, nasales et génitales.¹

D) Atteinte cutanée : 

• Elles débutent parfois par un érythème diffus, plus souvent par des macules arrondies diffusant plus ou moins rapidement (heures à jours) confluant en nappes diffuses. L'érythème est typiquement douloureux, rouge sombre, chaud, parfois purpurique, 

• Puis survenue en 24 à 72 heures de larges décollements cutanés donnant un aspect de « linge mouillé », plaqué sur la peau avec signe de Nikolsky positif mettant à nu le derme rouge sombre suintant et douloureux. 

• Le décollement com­mence généralement sur la partie supérieure du tronc, puis atteint le cou, le visage, et la partie proximale des membres. Le pourcen­tage de la surface de nécrolyse doit être évalué soigneusement en raison de son importance pronostique. Les bulles sont fréquentes aux paumes et aux plantes, où l'épiderme est plus épais.

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

A) Biologie sanguine

• Leucopénie
• Signes de défaillance multi-viscérale
• Troubles hydro-électrolytiques (déperditions cutanées)

B) Biopsie cutanée avec examen anatomopathologique

• Paradoxalement le diagnostic de NET, qui semble évident, est l'ob­jet de nombreuses erreurs, d'où l'importance de l'histologie d'une biopsie congelée en urgence.

• Dans les lésions précoces, des kératino­cytes apoptotiques isolés sont observés dans les couches inférieures de l'épiderme

• Plus tard et au moment où la biopsie est effectuée le plus souvent, l'histologie montre une nécrose de toute l'épaisseur de l'épiderme et un infiltrat périvasculaire clairsemé. 

• L'immunofluorescence directe, également réalisée en urgence, est négative.¹

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

A) Syndrome de Stevens­ Johnson (SSJ) et l'érythème polymorphe majeur..

La sémiologie actuellement reconnue des lésions cutanées et l'évolution clinique justifient de distinguer le syndrome de Stevens­ Johnson et la NET (qui correspondent vraisembla­blement à deux pôles du spectre d'une maladie similaire sur le plan pathogénique) de l'érythème polymorphe. 

• Dans l'érythème polymorphe : 

  • les lésions cutanées sont à prédo­minance acrale et forment des cocardes typiques : œdémateuses, en relief avec trois zones concentriques distinctes.

  • l'exa­men histologique va souvent montrer un infiltrat de l'interface nettement plus important avec peu ou pas de nécrose.

  • L'étiologie est dans la grande majorité des cas infectieuse. 

• Dans le SSJ ainsi que dans la NET, il s'agit plus souvent de macules rouge sombre, par­ fois purpuriques, à disposition tronculaire et faciale ou diffuse mais à début thoracique antérieur. Dans certains cas, l'aspect de ces macules simule une cocarde, d'où les confusions noso­logiques avec l'érythème polymorphe mais elles sont planes, sans relief.¹

• Les malades commençant par un syndrome de Stevens­ Johnson peuvent évoluer vers une NET : il s'agit d'un spectre d'affections qui partagent la même étio­logie (médicamenteuse) et au sein duquel les limites sont arbi­traires, définies actuellement par l'étendue de l'atteinte cutanée :

  • au-­dessous de 10 %, il s'agit d'un syndrome de Stevens­ Johnson.

  • de 10 à 30 %, il s'agit d'une forme intermédiaire.

  • au­-dessus de 30 %, il s'agit d'une NET.¹

B) Autres dermatoses

Les dermatoses, qui peuvent rassembler à une NET et doivent être éliminées, incluent :

• l'épidermolyse staphylococcique aiguë : cette dernière est distinguée sur la base de l'absence de lésions des muqueuses et des résultats des prélèvements bac­tériologiques. L'analyse histologique montre un décollement très superficiel sous­-corné, alors que dans la NET tout l'épiderme est nécrosé.

• Les dermatoses bulleuses à IgA linéaires médicamenteuses (anamnèse, histologie, immunofluorescence directe);

• Le pemphigus paranéoplasique (contexte clinique, histologie, immunofluorescence) ;

• Les réactions aiguës du greffon contre l'hôte (contexte clinique) 

• Les érythèmes pigmentés fixes bulleux généralisés (anamnèse, aspect clinique);

• La pustulose exanthématique aiguë généralisée (anamnèse, aspect clinique, histologie).

• Certaines érythrodermies desquamatives (anamnèse, histologie)

• Les brûlures et les bulles des comas qui peuvent poser des pro­blèmes si l'interrogatoire est impossible  

• Enfin, l'évolution d'un syndrome de Stevens­ Johnson, constituant une forme limitée de NET, est imprévisible : sa progression vers une NET avec une atteinte étendue peut être très rapide.

ÉTIOLOGIE

A) Terrain.

• Il existe des terrains favorables : immunodépprimés, administration simultanée de radiothérapie et antiépileptiques, lupus érythémateux systémique et surtout sujets infectés par le VIH, non seulement du fait d'une grande exposition aux sulfamides mais aussi d'une susceptibilité très importante dont le mécanisme reste aujourd'hui obscure. 

• La propension plus marquée dans certaines familles ou pour certains groupes HLA est probablement conditionnée par les défauts du métabolisme médicamenteux fréquemment trouvés chez ces malades (acétylation lente, déficit des enzymes de détoxifica­tion). Récemment, une incidence accrue de l'allèle HLA­B*5801 a été rapportée chez les Chinois Han atteints de SSJ ou NET induits par l'al­lopurinol, mais ceci n'est pas confirmé dans des cas européens.¹ De même, une forte association entre l'allèle HLA­B*1502 et le SSJ induit par la carbamazépine, la phénytoïne et la lamotrigine a été rapportée chez les Chinois Han et dans d'autres populations asiatiques.^1 1 Chez les Caucasiens, une association entre l'HLA DQB1*0601 et le SSJ et ses complications oculaires a été démontrée¹, de même qu'entre HLA­A*3101 et le SSJ­NET induit par la carbamazépine.¹

B) Médicaments

Le syndrome de Lyell peut être imputé à un médi­cament dans la majorité des cas. Les médicaments le plus souvent en cause sont :

• les anti­-inflammatoires non stéroïdiens (surtout les oxicams), 

• les sulfamides (surtout retard), 

• les anticonvulsivants : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque et lamotrigine. 

• Les antibiotiques (sulfonamides, quinolones, aminopé­nicillines, céphalosporines)

• les antiviraux (névirapine), l'allopurinol et la chlormézanone sont également responsables de NET. 

En géné­ral, le risque de NET est maximal dans les semaines initiales de traitement. Pour les anticonvulsivants aromatiques, le risque le plus élevé se situe dans les 2 premiers mois de traitement.¹ L'imputation de l'accident à un médicament est souvent difficile. Les critères d'imputabilité sont essentiellement cli­niques, les tests in vitro de prolifération lymphocytaire n'étant pas d'une aide constante. Les patch­tests montrent une sensibilité faible dans la NET et une réexposition n'est pas acceptable en cas de réac­tion cutanée sévère. C'est essentiellement le délai d'apparition : 7 à 21 jours pour une première prise ou 48 heures dans les très rares cas de récidive qui est déterminant pour apprécier l'imputabilité. L'imputabilité extrinsèque (existence d'une référence bibliographique sur un syndrome de Lyell avec le même médicament) est également un argument important. Cette imputation est facile lorsque le médi­cament a été donné à un sujet en pleine santé (prévention de la méningite cérébrospinale par les sulfamides) et, au contraire, très difficile voire impossible en cas de polymédication ou si les médi­caments ont été reçus pour les symptômes qui pourraient être les signes initiaux du syndrome de Lyell. Les difficultés de l'anamnèse chez des malades en situation précaire expliquent un trop grand nombre de cas «idiopathiques» ou d'imputations peu crédibles.

C) Infectieux :

• De rares cas ont été attribués à Mycoplasma pneumoniae ou à des virus.¹

COMPLICATIONS

• Infections = principale cause de mortalité

• Les désordres hydroélectrolytiques sont rapide­ment importants, aggravés par la difficulté à s'alimenter du fait des lésions muqueuses ayant précédé les pertes cutanées de plu­sieurs jours. Pertes hydro-électrolytiques (pouvant aller jusqu'à 3 à 4 litres/jour).

• Hématologique avec leucopénie, thrombopénie, anémie d'ori­gine centrale et/ou périphérique, lymphadénopathie;

• Pulmonaire secondaire à l'extension du processus de nécrolyse à l'appareil trachéobronchique entraînant un œdème pulmonaire avec syndrome interstitiel et une surinfection de pronostic extrê­mement fâcheux.

• Les autres atteintes sont moins redoutables : hépatique avec cytolyse habituellement prédominante, tube digestif qui est parfois le siège d'une extension de la nécrolyse, pancréatites, désordres de la régula-tion glycémique (insulinorésistance) présents dans plus de la moitié des cas, aggravant souvent la déshydratation du fait d'une diurèse osmotique, hypophosphorémie, source de troubles de la conscience.

PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

La NET est une urgence dermatologique. Sa prise en charge com­ prend l'identification et l'arrêt rapide du ou des médicaments imputables (ceci ayant démontré un impact sur le pronostic) et le transfert en unité de soins intensifs ou en centre de brûlés.¹⁸⁾ Le bon moment du transfert est celui où l'on est certain du diagnostic de NET, ou de SSJ, celui­-ci évoluant de façon imprévisible en NET.

A) Traitement spécifique.

• Il n'existe pas de traite­ment spécifique de la NET ayant démontré une efficacité dans des études contrôlées.

• La corticothérapie, bien que souvent utilisée, est controversée. Plusieurs études ont montré son rôle néfaste sur la survie.¹Néanmoins, une étude rétrospective portant sur 12 patients a montré que l'utilisation précoce de pulses de dexaméthasone est associée à une réduction de la mortalité.¹

• D'autres thérapeutiques spécifiques, plasmaphérèse¹, ciclo­sporine^1 1, cyclophosphamide¹, N­-acétylcystéine¹, antagonistes du TNF­α¹, ont été utilisées dans de courtes séries ouvertes. Parmi ces dernières, la ciclosporine semble avoir un effet bénéfique en reduisant la mortalité.^1 1 Le thalidomide a montré un effet néfaste dans une étude contrôlée.¹

• Les immu­noglobulines intraveineuses humaines (IgIV), qui contiennent des anticorps bloquant la signalisation de l'apoptose via le récepteur Fas,¹ ont donné des résultats positifs dans quelques séries ouvertes.^1 1 Bien que pour certains experts l'administration précoce d'IgIV (à une dose totale de 3 g/kg répartie sur 3 ou 4 jours)¹ semble pouvoir bloquer le processus à son début, pour autres leur utilisation n'est pas validée;¹ le problème de la pratique d'études contrôlées dans ce contexte reste ouvert.

B) Traitement symptomatiques.

Elles doivent être adopter d'urgence, elles peuvent se ranger en trois grandes parties :

1) Maintien d'un équilibre hydroélectrolytique optimal.

• Le volume initialement requis est souvent sous-­estimé et ce d'autant plus que les lésions muqueuses ont pu durer plusieurs jours avant l'appa­rition du syndrome cutané. 

• En pratique un apport intraveineux de solution physiologique complémenté de chlorure de potassium en fonction de la chimie sanguine est donné en ajustant le volume des perfusions afin d'assurer un débit urinaire de 40­-60 mL/ heure. 

• Une suralimentation par voie entérale doit être débutée simultanément (sonde nasogastrique généralement nécessaire), et celle­-ci doit souvent être associée à une insulinothérapie du fait des troubles fréquents de la glycorégulation.

2) Prévention de l'infection

• Elle repose sur des soins locaux éven­tuellement aidés d'un lit à air chaud; la qualité des soins locaux et la compétence de l'équipe infirmière conditionnent pour une bonne part le pronostic fonctionnel et vital. 

• L'antibiothérapie préventive à large spectre n'est pas préconisée, car inefficace, voire dangereuse. Cependant, l'utilisation d'une antibiothérapie adaptée aux germes prédominants sur la peau est nécessaire au cours de l'évolution en présence de signes indirects de sepsis (intolérance glucidique, mauvaise tolérance à la nutrition enté­ rale, variation thermique brutale, confusion, agitation, baisse inexpliquée de la diurèse, etc.) et ne doit pas être retardée exa­gérément, les chocs septiques étant fréquents et redoutables sur ce terrain.

3) Mesures associées

• Un environnement chaud, une anticoagulation efficace, des tranquillisants et des antalgiques, des antipyrétiques en cas de fièvre, des soins oculaires et des muqueuses (génitale, nasale, oral) minutieux quotidiens complètent cette prise en charge.

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

• Elle est fatale dans 25-35 % des cas, du fait de l'absence de bar­rière de défense cutanéomuqueuse avec ses conséquences hydro­-électrolytiques et infectieuses.¹ La mortalité résulte en général d'un sepsis, souvent pulmonaire, d'une septicémie généralement due aux germes prédominant sur la peau ou de la décompensation d'une atteinte viscérale préexistante.

• Au cours des évolutions favorables, l'épidermisation est rapide en dehors des zones d'appui ou de surinfection, prenant origine dans les annexes cutanées (follicules pileux notamment) et l'épiderme périlésionnel. Elle permet, dans certaines zones, le remplacement de l'épiderme alors que l'ancien, nécrosé, reste en place et n'est pas encore éliminé. La cicatrisation complète se fait dans un délai de 10 à 20 jours (souvent prolongé pour les localisations muqueuses) au prix de cicatrices et dyspigmentations cutanées, effluvium diffus, phimosis, synéchies vaginales et dystrophies unguéales.

• Les séquelles oculaires peuvent être minimisées par des soins adaptés mais affectent 35 % des survivants d'une NET : éro­sions cornéennes, surinfection avec perforation et possibilité de fonte purulente de l'œil, complications dues à la réparation : sym­blépharon, synéchies conjonctivales, entropion, repousse vicieuse des cils (trichiasis), taie cornéenne. Un syndrome sec séquellaire aggrave la gêne fonctionnelle.

• Le pronostic est fonction de l'âge du sujet, de ses antécédents médicaux, de l'existence d'une atteinte viscérale grave (pou­mon), du nombre de médicaments et de l'étendue du décollement cutané. Un outil pronostique (SCORTEN, pour Severity-of-illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis) prenant compte de ces para­ mètres et permettant de calculer un score pronostique au moment de l'admission du malade a été validé.^1 1

• L'évolution de la maladie est imprévisible. une forme initiale­ment limitée peut progresser brutalement.

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CAS PARTICULIERS

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