INTRODUCTION/GÉNÉRALITÉ

• Les androgènes jouent un rôle crucial dans le développement et le maintien des fonctions sexuelles et reproductives masculines, de la composition corporelle, de l'érythropoïèse, de la santé musculaire et osseuse et des fonctions cognitives.
• Le terme d'andropause est inadéquat car il n'insiste pas sur le caractère progressif et aléatoire. Il faut lui préférer celui de syndrome de déficit en testostérone lié à l'âge (SDT). Il y a peu de similitude avec la ménopause. En effet, le SDT est inconstant et d'apparition progressive.

La définition 2002 de l'International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) est :

• syndrome biochimique
• associé à l'avancée en âge
• caractérisé par une diminution des androgènes dans le sérum avec ou sans diminution de la sensibilité aux androgènes
• altération de la qualité de vie et impact sur la fonction de plusieurs organes.¹

HISTORIQUE

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PHYSIOPATHOLOGIE

A) Physiologie de l'axe gonadotrope

• La double fonction des testicules est importante :
  • la fonction exocrine assure la spermatogenèse à partir des cellules germinales, dans la  paroi des tubes séminifères
  • la fonction endocrine assure la sécrétion de la testostérone par les cellules de Leydig.
• La sécrétion par l'hypophyse des gonadostimulines :
  • LH qui stimule la sécrétion de la testostérone par les cellules de Leydig
  • FSH qui active indirectement la spermatogenèse en stimulant les cellules de Sertoli.
• L'hypophyse est sous le contrôle de l'hypothalamus :
  • sécrétion pulsatile de GnRH
  • rétrocontrôle négatif de la testostérone sur la LH et de l'inhibine B sur la FSH, et la GnRH.
• L'avancée en âge est responsable d'une diminution de la capacité de stéroïdogenèse des testicules (diminution du nombre de cellules de Leydig), d'une altération du fonctionnement de l'hypothalamus (réduction de l'amplitude des pulses de GnRH) et d'une baisse de la concentration des récepteurs des androgènes.

B) Différentes fractions de la testostérone

1) Il existe trois types de testostérone :

• une partie de la testostérone est fixée à la SHBG, protéine de transport dédiée qui représente les deux tiers de la testostérone totale ;
• une autre partie de la testostérone est liée à l'albumine et représente 38 % de la testostérone totale. Il s'agit de la fraction biologiquement inactive mais plus facilement mobilisable que celle liée à la SHBG;
• la testostérone libre (soit 2 % de la testostérone totale) qui est en réalité la forme véritablement active.

2) Concernant les dosages biologiques :

• la testostérone totale : elle correspond au dosage le plus accessible en pratique courante. Elle va doser en réalité les trois fractions de la testostérone. Elle ne reflète pas la fraction réellement active. La valeur du dosage dépend des variations de la SHBG, et la norme est établie entre 3,5 et 10ng/ml (12 à 35 nmol/l).
• la testostérone libre : elle correspond à la fraction biologiquement active de la testostérone. Son calcul permet d'évaluer au mieux l'imprégnation androgénique de l'individu, car la méthode de dosage est inutilisable en routine ;
• la testostérone biodisponible : elle permet d'apprécier l'androgénicité du sujet. Elle échappe aux fluctuations de la SHBG. Testostérone biodisponible = testostérone libre + testostérone liée à l'albumine.
• l'index de testostérone libre : il est obtenu en divisant la testostérone totale par la SHBG. 

C) Physiopathologie du déficit en testostérone lié à l'âge

• L'avancée en âge est responsable d'une diminution de la capacité de stéroïdogenèse des testicules (diminution du nombre de cellules de Leydig), d'une altération du fonctionnement de l'hypothalamus (réduction de l'amplitude des pulses de GnRH) et de la concentration en récepteur des androgènes.
• La diminution, au-dessous des seuils normaux, de la testostéronémie peut entraîner une réduction de la fertilité masculine, des dysfonctionnements sexuels,  une diminution de la formation musculaire et une déminéralisation osseuse, des troubles du métabolisme des graisses et des troubles cognitifs.

ÉPIDÉMIOLOGIE

• Son incidence est d'environ 12 nouveaux cas/10000/an
• Sa prévalence de 6% entre 30 et 80 ans et augmente avec l'âge (5% à 50 ans ; 10% à 60 ans ; 15% à 70 ans ; 26% à 80 ans)

FACTEURS DE RISQUES

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EXAMEN CLINIQUE

A) Symptômes

1) Troubles de la sexualité

• La diminution des érections nocturnes ou matinales est un signe d'appel essentiel et précoce. 
• Au cours du SDT, la dysfonction érectile est d'origine organique. L'érection est généralement plus longue à obtenir malgré des stimuli toujours plus importants. La détumescence est également plus rapide et la phase réfractaire s'allonge. Une baisse de la libido doit être recherchée à l'interrogatoire, ainsi qu'une réduction de la fréquence des rapports sexuels. Une altération de la qualité de l'orgasme est parfois associée à ces troubles. Enfin, le patient peut signaler une réduction du volume et faiblesse de l'expulsion du sperme.

2) Troubles vasomoteurs

• Ils sont caractérisés par des bouffées de chaleur, une sudation excessive, des troubles du sommeil et une fatigabilité secondaire.

3) Troubles neuropsychologiques

• Ce sont des troubles à évoquer en présence de : perte de mémoire, troubles de l'attention, diminution manifeste des capacités d'orientation dans l'espace, irritabilité, asthénie, anorexie, baisse de l'élan vital ou humeur dépressive. Tous ces symptômes sont aspécifiques, de développement insidieux, et doivent retenir l'attention du clinicien.

4) Score ADAM (androgen déficiency in aging male)

• L'évaluation objective des symptômes peut être fait à l'aide du score ADAM.

•  il comporte 10 questions portant sur des symptômes que les auteurs avaient identifiés comme fréquents chez des hommes âgés avec des taux de testostérone bas. Ces questions sont basées sur la symptomatologie sexuelle, l'humeur, et le dynamisme. Les réponses oui ou non permettent de conclure sur la suspicion de déficit androgénique ¹. Morley, promoteur du questionnaire, fait état d'une sensibilité de 88%, d'une spécificité de 60% et d'un coefficient de variation de 11,5%. ¹
• Deux études ^1 1 ont confirmé l'absence de corrélation entre le taux de testostérone totale et la réponse positive ou négative au questionnaire ADAM. Le test ADAM dont la spécificité devrait être redéfinie sur un échantillonnage respectant les règles de l'épidémiologie, apparaît peu utile au diagnostic individuel.¹

B) Signes cliniques

• Ils sont non spécifiques du SDT.
• La diminution de la masse musculaire (sarcopénie) : La diminution de la masse musculaire liée à l'âge, donnant un aspect de membres grêles, est souvent évidente ¹. Elle peut atteindre 20 à 40 % par rapport au sujet jeune ¹. Mais c'est la force musculaire et non la masse qui conditionne les performances des membres inférieurs ¹. Or la sarcopénie est responsable d'une faiblesse musculaire qui contribue à la fragilité chez les sujets âgés, limitant les activités quotidiennes et augmentant les risques de chutes ^1 1. Le diagnostic morphologique est tardif, alors qu'un diagnostic fonctionnel précoce permettrait un bénéfice plus évident du traitement ¹. La mesure de la force de serrage de la main pourrait être un instrument simple de détection précoce de la sarcopénie chez le patient âgé, avec une valeur seuil de 30 kg chez l'homme.¹
• Les autres signes à rechercher sont :
  • une obésité abdominale (associée à une augmentation de la graisse viscérale) : Chez l'homme hypogonadique, le traitement substitutif par testostérone diminue généralement la masse grasse ^1 1. 1,et parfois la graisse viscérale.^1.1
  • modifications de la peau et des phanères (atrophie cutané diminution de la pilosité): La peau et les phanères sont des organes androgénosensibles. La DHT formée à partir de la testostérone par l'action de la 5±-réductase dont on connaît 2 isoformes (type 1 et type 2) est l'androgène actif au niveau cutanéo-phanérien. La peau grasse, épaisse et résistante de l'homme adulte fait place avec le vieillissement à la peau sénescente à laquelle participe probablement l'hypoandrogénie. La peau âgée est fine, pâle, sèche, fragile. La diminution du nombre de mélanocytes au niveau des zones photoprotégées entraîne une dépigmentation. La densité et le volume des glandes sudorales diminuent, expliquant en partie la très mauvaise adaptation du sujet âgé à la chaleur. Le nombre de glandes sébacées fonctionnelles diminue progressivement, participant au processus de xérose cutanée ¹. La densité, l'épaisseur et la vitesse de croissance des cheveux diminuent, la pilosité pubienne et axillaire disparaît et la pousse de la barbe diminue. La réduction du nombre de mélanocytes fonctionnels au sein du bulbe pilaire explique les phénomènes de grisonnement. On ignore le rôle exact de l'hypoandrogénie dans ce processus. La part de la programmation génétique est certainement prépondérante. Des travaux récents ont mis l'accent sur l'action de la DHEA qui augmente la production de sébum et l'hydratation cutanée, améliore l'épaisseur épidermique et la pigmentation.¹
  • une gynécomastie : La gynécomastie est un signe fréquent. Elle correspond à une hyperplasie non tumorale de la glande mammaire. Près de 75% des hommes de plus de 50 ans sont touchés par cette anomalie. Il s'agit dans cette situation d'une hyperoestrogénie relative, secondaire dans la majorité des cas à une diminution des androgènes plasmatiques.¹ 
  • une diminution  de la densité minérale osseuse, une ostéopénie, une ostéoporose,
  • une atrophie testiculaire : Le volume testiculaire global, constitué principalement de cellules germinales, diminue avec l'âge. Le volume des testicules des hommes de plus de 70 ans est diminué de 30% par rapport à celui des hommes jeunes ¹. Il existe une altération du parenchyme et une augmentation de l'épaisseur des enveloppes. Ces modifications inconstantes s'accompagnent d'une diminution du nombre des cellules de Leydig et de Sertoli et d'une altération de la microcirculation pulpaire. La taille des testicules et leur consistance chez l'adulte sont cependant très variables et l'examen s'avère insuffisant pour suspecter ou éliminer une hypoandrogénie.¹
  • un syndrome métabolique (obésité abdominale, hypertension artérielle, dyslipidémie).

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

A) En première intention

Il est recommandé de réaliser un dosage de la testostérone totale et biodisponible entre 8 h et 10 h du matin (la testostérone est à son zénith vers 7-8 heures et décline ensuite régulièrement. Il est donc logique de conseiller un prélèvement à jeun avant 10h00). ¹

Le diagnostic de déficit biochimique en testostérone peut être posé devant :

• une testostéronémie totale <2,3 ng/ml (8 nmol/l) 
• ou une testostérone totale entre 2,3 et 3,5 ng/ml (8–12 nmol/l) et :
  • une testostérone biodisponible <0,7 ng/ml
  • une testostérone libre calculée <0,07 ng/ml

B) En deuxième intention

Un nouveau dosage de la testostérone biodisponible 2 à 4  semaines après le premier est recommandé. La substitution androgénique est un traitement à vie alors qu'on sait que des baisses temporaires de la testostérone et des pathologies hypothalamo-hypophysaires sont possibles. Lorsqu'un traitement substitutif est envisagé, il faut confirmer une valeur anormale de testostérone par un second dosage après 2 à 4 semaines. ^1 1 1

Les autres dosages hormonaux utiles sont :

• testostérone totale, SHBG, albumine afin de calculer la testostérone libre;
• FSH et LH.

Interprétation :

• testostéronémie basse et LH/FSH élevé = hypogonadisme testiculaire ;
• testostéronémie basse et LH/FSH normal bas = hypogonadisme hypogonadotrope.

Les autres examens complémentaires à demander sont :

• prolactinémie (un adénome hypophysaire à prolactine peut être responsable d'une baisse de la testostérone);
• TSHus : La fréquence de l'hypothyroïdie augmente avec l'âge. Ce déficit très fréquent chez la femme justifie sa recherche systématique tous les 5 ans. Certains signes cliniques communs aux 2 déficits et la sous estimation probable de la fréquence de l'hypothyroïdie chez l'homme âgé nous incitent à recommander, avec d'autres ¹, un dosage systématique de la TSH.
• bilan préthérapeutique 
• En cas de déficit biochimique avéré une ostéodensitométrie peut être réalisée afin d'objectiver l'ostéopénie. L'ostéodensitométrie peut quantifier de manière objective la densité minérale osseuse et permettre de dépister l'ostéopénie et l'ostéoporose bien avant les modifications radiologiques ¹. Il est donc logique de mesurer la densité osseuse avant traitement, en particulier au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ¹. Le traitement pour tenter de maintenir la masse osseuse peut comprendre un traitement hormonal (androgènes ou oestrogènes) ou l'administration de biphosphonates. Si la densitométrie est anormale, elle devra être répétée après 18 mois à 2 ans de traitement.

Au terme de cette évaluation, le diagnostic de déficit en testostérone lié à l'âge peut être posé devant l'association d'un déficit biochimique et d'un syndrome clinique associant des symptômes spécifiques (dysfonction érectile, baisse du désir sexuel, ostéopénie, sarcopénie, bouffées de chaleur) et des symptômes non spécifiques (asthénie, humeur dépressive, perte d'énergie et de motivation, troubles du sommeil, diminution des performances physiques, perte de mémoire et des capacités de concentration, augmentation de l'IMC et de la masse grasse et anémie).

DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS

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ÉTIOLOGIE

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COMPLICATIONS

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PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE

A) Indications

Le traitement substitutif par la testostérone est indiqué en cas de déficit biochimique : un taux de testostérone totale associé à un taux de testostérone biodisponible ou libre inférieur à la normal, et un syndrome clinique. Le traitement ne se conçoit qu'après une information claire, loyale et appropriée sur les bénéfices et risques du traitement, sur la nécessité d'une surveillance.

1) Prise en charge des situations favorisantes :

Il faut rechercher et prendre en charge les conditions médicales suivantes qui favorisent le SDT :

• obésité (baisse de 25 % de la testostéronémie totale chez les obèses)
• antécédent d'infertilité;
• alcoolisme chronique : à l'origine d'une baisse de la testostéronémie d'environ 25% ¹. Cette hypotestostéronémie est réversible à l'arrêt de l'intoxication. 
• pathologie chronique (cancer, VIH, insuffisance d'organe, hémochromatose, lupus);
• traitements médicamenteux ;
• sédentarité.

2) Diagnostics différentiels

Il faut savoir éliminer les diagnostics suivants avant de conclure à un SDT :

• vieillissement physiologique;
• hypothyroïdie;
• hypogonadismes centraux :
  • un adénome hypophysaire à prolactine
  • hypogonadisme secondaire à une maladie chronique ou à un traitement médicamenteux.

B) Avant d'instaurer le traitement

1) Éliminer une contre-indication au traitement

L'âge n'est pas une contre-indication.

2. Bilan préthérapeutique

Il comprend :

• une évaluation prostatique (toucher rectal et dosage du PSA total) : Le toucher rectal évalue la consistance de la glande, avant tout pour éliminer un cancer de prostate qui est une des contre-indications formelles au traitement substitutif. Toute anomalie suspecte justifie une consultation urologique et un dosage de PSA pour juger de l'opportunité d'éventuelles biopsies. Le volume d'un éventuel adénome n'est pas une contre-indication au traitement substitutif qui n'entraîne pas ou très peu de modification du volume prostatique.^1 1
• un bilan biologique endocrinien :
  • Hématocrite : Les androgènes augmentent l'erythropïèse. Le déficit androgènique ne modifie que très modestement l'hémogramme. Les patients atteints d'hypogonadisme ancien ont des chiffres d'hématocrite et d'hémoglobine qui sont plutôt à la limite inférieure de la normale que franchement abaissés. La polyglobulie secondaire au traitement substitutif est possible chez les sujets âgés mais s'avère rare ¹. Le traitement peut donc être prescrit sans crainte si l'hématocrite est inférieur à 50%, sauf chez les sujets très âgés ou à risque cardio-vasculaire élevé où la valeur-cible se situe autour de 45% ¹. S'il est supérieur à 50% avant l'instauration du traitement androgénique, la première question à se poser n'est pas celle de l'opportunité du traitement androgénique mais plutôt celle de l'enquête étiologique d'une polyglobulie.
  • Bilan lipidique : La testostérone endogène est corrélée positivement au taux d'HDL (facteur de risque négatif) et négativement à celui des LDL et des triglycérides ¹. La SHBG joue un rôle important dans les relations hormones sexuelles-profil lipidique ^1 1. Un profil athérogène chez l'homme est donc associé à une SHBG et une testostérone basses ¹. Des taux physiologiques d'androgènes auraient probablement une action favorable alors que des taux supra-physiologiques seraient néfastes. En pratique, la plus grande partie du cholestérol de la circulation étant transporté par le LDL, le risque athérogène est globalement assez bien donné par le dosage du cholestérol total ¹. Un bilan lipidique simple (cholestérol total, triglycérides) doit donc être proposé.
  • Bilan hépatique : L'ISSAM recommande de pratiquer des tests hépatiques avant le début du traitement, puis tous les 3 mois la première année et ensuite tous les ans ¹. En fait, seuls les androgènes 17-alkylés sont reconnus comme hépato toxiques, mais ils ne sont plus commercialisés en France depuis plusieurs années. Certains auteurs trouvent donc cette recommandation excessive ¹. Les effets hépatiques sont néanmoins mentionnés sur les notices d'information et l'insuffisance hépatique sévère est une contre-indication au traitement androgène. La SFU conseille de réaliser un bilan hépatique de départ qui ne sera pas répété s'il est normal.¹
  • Glycémie :Chez l'homme jeune normal, la diminution de la production de testostérone est inversement corrélée à l'insulinorésistance, à l'élévation de la glycémie, à l'obésité et à la répartition androïde des graisses ^1 1. De plus, un taux bas de testostérone et de SHBG prédispose au développement du diabète de type 2 chez l'homme d'âge moyen ^1 1 et chez l'homme âgé ^1 1. Par contre, un taux bas isolé de SHBG ne permet pas à lui seul à prédire l'incidence du diabète de type 2 ^1 1. La recherche systématique d'un diabète gras est donc souhaitable chez l'homme présentant un déficit androgénique lié à l'âge.
• une ostéodensitométrie en cas de SDT profond ou de points d'appel cliniques.

C) Traitement

Il est basé sur l'administration de testostérone naturelle au patient jusqu'à obtention d'une concentration plasmatique aussi proche que possible de la sécrétion physiologique.

Les voies d'administration de la testostérone sont multiples :

• transdermique : gel hydroalcoolique de testostérone (Androgel®, Fortigel®, non remboursés);
• intramusculaire : énanthate de testostérone (Androtardyl 250 mg®/2 à 3 semaines), remboursé
• per os : undécanoate de testostérone (Pantestone®) .

Il est à noter qu'en cas de dysfonction érectile associée à un SDT lié à l'âge la prescription d'IPDE5 est recommandée en association au traitement par testostérone afin d'améliorer rapidement les symptômes.

ÉVOLUTION/PRONOSTIC

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PRÉVENTION

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SURVEILLANCE

• Elle est indispensable et doit être effectuée selon un échéancier régulier : à 3, 6 et 12 mois la première année, puis annuellement.
  • La surveillance du traitement a pour but d’évaluer l’efficacité du traitement en insistant notamment sur certains paramètres : le sentiment général de bien-être, l’humeur du patient et son activité sexuelle. Il est possible d'utiliser le questionnaire AMS (Aging Males' symptoms rating Scale) :  les questions portent sur 17 symptômes avec des réponses cotées de 1 à 5. Il ne s'agit pas d'un outil de dépistage du déficit en testostérone ¹, mais d'un questionnaire d'autoévaluation de la qualité de vie relative aux symptômes du déficit androgénique lié à l'âge, bien corrélé à d'autres tests de qualité de vie ¹. Une étude ¹ chez 1174 hommes hypogonadiques âgés de 17 à 83 ans a montré sa pertinence dans l'évaluation par le patient et le thérapeute de la qualité de vie avant et après traitement substitutif. Ce questionnaire trouve donc son utilité dans le suivi thérapeutique. ¹
  • Il faut veiller à rechercher des effets secondaires en pérennisant l’examen prostatique et sénologique.
  • La surveillance biologique est basée sur les dosages itératifs de : testostéronémie, PSA sérique, bilan lipidique et hématocrite.¹

THÉRAPIES FUTURES

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